Trattamento della degenerazione maculare senile con anti-vegf intravitreali: ne vale la pena?

Pubblicato il ottobre 23rd, 2010 da
Trattamento della degenerazione maculare senile con anti-vegf intravitreali: ne vale la pena?

Il parere dell’Oftalmologo Prof. Duilio Siravo, Presidente Accademia Italiana Di Oftalmologia Legale.

Vi sono tre categorie di farmaci da somministrare all’interno dell’occhio in sede intravitreale: farmaci “on label” farmaci “off label”, farmaci “against label”.

Un farmaco si definisce “on label” quando viene utilizzato rispettando le indicazioni riportate sulla scheda tecnica del prodotto, approvata dalle autorità competenti.
Ad esempio se un colliro antibiotico viene usato per curare una congiuntivite batterica e somministrato nel sacco congiuntivale, si fa un uso del collirio previsto nella scheda tecnica del prodotto.

Un farmaco si definisce “off label” quando viene utilizzato in condizioni non previste dalla scheda tecnica del prodotto. Ad esempio se lo stesso collirio antibiotico viene somministro nell’orecchio invece che nell’occhio per curare una otite catarrale, si fa un uso del prodotto al di fuori delle indicazioni riportate nella scheda tecnica.

Un farmaco si definisce “against label” quando viene utilizzato nonostante la scheda tecnica riporti specifiche controindicazioni al suo uso in una determinata patologia o per una determinata via di somministrazione.
Ad esempio se sempre lo stesso collirio antibiotico venisse somministrato per via endovenosa per il trattamento di una polmonite.

Nell’ambito della più generale tematica della responsabilità professionale dei medici, l’argomento delle responsabilità derivanti dalla prescrizione di farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute – anche definibile come «prescrizione off-label», ovvero «fuori indicazione», ovvero «non autorizzata» – è certamente una questione ancora in gran parte inesplorata dalla dottrina e dalla giurisprudenza.

Le specialità medicinali prescrivibili da parte del medico esigono che il farmaco sia stato preventivamente autorizzato all’immissione in commercio dal Ministero della Salute, ovvero, alternativamente, dall’Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA) ai sensi del Regolamento CEE n. 2309/1993 (art. 8 D.Lgs. 178/1991).

ART. 3 comma 1 del D.L. 23/1998,Convertito nella legge 94/1998, il quale recita: «fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3,il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodottoindustrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in Commercio rilasciata dal Ministero della Sanità».

Legge 8 aprile 1998 n. 94 (c.d. legge Di Bella, in quanto legge di conversione di un decreto legge approvato per la necessità e l’urgenza di assicurare una procedura di sperimentazione accelerata al noto trattamento Di Bella per la cura delle malattie oncologiche), all’art. 3, comma 2 – citato dai giudici di merito e riferibile a qualunque prescrizione off label – pone la presenza del consenso informato del paziente tra i presupposti di liceità del trattamento (gli altri due sono: l’impossibilità, in base a dati documentabili, di trattare utilmente il paziente in label, cioè con medicinali per i quali sia stata già approvata una certa indicazione terapeutica o una certa via o modalità di somministrazione; l’impiego off label deve essere noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale).

Il comma 2 prevede che «in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1,comma 4, del D.L. 21 ottobre 1996, n.536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n.648,qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili,che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale».

L’art. 3 comma 2 della legge 94/1998,quindi, delinea chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta «prescrizione off-label» dei farmaci, individuando le condizioni cui deve essere subordinata la sua attuazione.

Un’ulteriore fattispecie di ammissibilità,è ravvisabile nel rinvio all’art. 1 comma 4 della legge 648/1996, ai sensi del quale è lecita la prescrizione di farmaci non autorizzati, a condizione che siano già inclusi in un elenco predisposto dalla Commissione Unica del Farmaco con finalità compassionevoli, in ragione dell’assenza di Alternative terapeutiche.

L’obbligo disposto dal legislatore trova il proprio fondamento nell’alveo di principi costituzionali, e egnatamente nell’art.32, comma 2, Cost., a norma del quale nessuno può essere obbligato ad un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge, e nell’art.13 Cost., che garantisce l’inviolabilità della libertà personale anche in relazione alla salvaguardia della propria salute e della propria integrità fisica, a loro volta specificamente declinati dall’art. 33 della legge 833/1978, che esclude la possibilità di accertamenti sanitari contro la volontà del paziente, sempre che questi sia in grado di prestarlo e non ricorrano i presupposti dello stato di necessità descritto dall’art. 54C.P.

Sussiste la responsabilità di lesioni dolose nel comportamento del medico che prescriva un farmaco per una somministrazione ed utilizzazione cosiddetta “fuori indicazione” o “off label” per sfruttarne alcuni particolari effetti collaterali allorchè dalla utilizzazione derivi per il paziente una malattia rilevante ai sensi dell’art. 582 c.p. (Lesione personale) e il paziente non abbia rilasciato al sanitario il consenso informato ad ogni possibile conseguenza derivante.

LEGGE 648/96
CONSENSO INFORMATO
- Generalita’ del paziente;
- norme e qualifica del medico prescrittore;
- recapito cui fare riferimento in caso di emergenza;
- impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali nuovi dati relativi alla terapia;
- nome del medicinale o specialita’ medicinale, modalita’ di somministrazione,
- dosaggio, durata del trattamento;
- trattasi di medicinale autorizzato alla commercializzazione in Italia per indicazione terapeutica diversa;
- la incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia del paziente;
- i potenziali benefici ed i rischi prevedibili.

La normativa oggi vigente di riferimento utile ad inquadrare giuridicamente l’argomento:
Legge 27/12/2006, n. 296 (Legge Finanziaria 2007) – art. 1 co. 796 lett. z)
Legge n. 94/1998 (di conv. del D.L.23/1998 n. 23 – Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria) che dispone che «in singoli casi il medico può, sotto la sua responsabilità e previo consenso informato, impiegare un medicinale […]per un’indicazione […] diversa […]»

Legge n. 648/1996 art. 1 co. 4 (di conv.del D.L. 536/1996) che dispone che «qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del SSN […] i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati, ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un’indicazione diversa da quella autorizzata, inseriti in un apposito elenco predisposto […] dalla Commissione Unica del Farmaco […]».
D.Lgs. 24/06/2003 n. 211 – Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico.
D.M. 11/02/1997 – Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero.
D.M. 8/05/2003 – Uso terapeutico di medicinali in sperimentazione clinica.
D.M. 17/12/2004 – Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali.

Il Ministero della Salute in data 12 febbraio 2007 ha emanato una apposita nota con cui ha richiesto all’AIFA di:
«rivedere ed aggiornare l’elenco dei farmaci predisposto in attuazione dell’art. 1, comma 4 del D.L. n. 536/1996 citato, individuando ulteriori medicinali industriali in commercio che, a giudizio della Commissione consultiva tecnico-scientifica, possono essere impiegati, con onere a carico del SSN, alle condizioni indicate dallo stesso Organo collegiale, per patologie non comprese tra le indicazioni terapeutiche autorizzate, in mancanza di valida alternativa terapeutica, conparticolare riguardo ai settori dell’oncologia,della pediatria e delle terapie avanzate».

Finanziaria 2007 (Supplemento Ordinario alla G.U. del 27\12\2006 n° 299, pag 161, punto z)

“…la disposizione di cui all’articolo 3, comma 2 del decreto legge 17 febbraio 1998, n.23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94, non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del servizio sanitario nazionale, che, nell’ambito dei presidi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari, assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all’immissione in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento. Il ricorso a tali terapie è consentito solo nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali di cui al decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211. In caso di ricorso improprio si applicano le disposizioni di cui all’articolo 3, commi 4 e 5, del decreto legge 17 febbraio 1998, n.23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94. Le regioni provvedono ad adottare entro il 28 febbraio 2007 disposizioni per le unità sanitarie locali, per le aziende ospedaliere , per le aziende ospedaliere universitarie e per gli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico volte alla individuazione dei responsabili dei procedimenti applicativi delle disposizioni di cui alla presente lettera, anche sotto il profilo della responsabilità amministrativa per danno erariale. Fino all’entrata in vigore delle disposizioni regionali di cui al presente comma, tale responsabilità è attribuita al direttore sanitario delle unità sanitarie locali, delle aziende ospedaliere, delle aziende ospedaliere universitarie e degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico”.
NOTA BENE: l’uso off-label in modo sistematico non è consentito a carico del SSN laddove presenti farmaci autorizzati.

Il comma 4 dell’art. della legge 94/1998 stabilisce che:
«la violazione,da parte del medico delle disposizioni del presente articolo è oggetto del procedimento disciplinare ai sensi del decreto legislativo del Capo provvisorio dello Stato 13 settembre 1946, n.233».

Nella prospettiva delineata dall’art. 1,comma 1, del D.L. 32/2003 l’inosservanza delle condizioni per la prescrizione fuori indicazione stabilite dallalegge 94/1998 e, soprattutto, l’attribuzione dell’onere del prezzo del farmaco a carico del Servizio Sanitario Nazionale al di fuori dell’ipotesi disciplinata dall’art.1, comma 4, del D.L. 21 ottobre1996, n. 536, convertito in legge 23 dicembre 1996, n. 648 configurano automaticamente una violazione amministrativa,pesantemente sanzionabile per una colpa grave che è individuabile in re ipsa, in quanto connaturata all’inosservanza della normativa stessa.

Sentenza delle Sezioni Unite della Suprema Corte, nella quale – nel contesto di una pronuncia emessa a seguito di un ricorso proposto da un professionista contro una decisione della Commissione Centrale per gli esercenti le professioni sanitarie – si richiama l’art. 19 del codice deontologico dei medici, per evidenziare
che il ricorso a terapie nuove è ammissibile soltanto nell’ambito della sperimentazione clinica, mentre deve reputarsi riprovevole qualsiasi differente utilizzazione (cfr. Cass., sez. un., 19 febbraio1997, n. 1532, in Foro it. Rep.,1997, voce Professioni intellettuali, n.212).

Il diritto del paziente alla tutela della propria integrità fisica e psichica suggerisce di estendere alla peculiare terapia farmacologica non autorizzata il medesimo carattere di attività pericolosa ex art. 2050 C.C. che la dottrina ha riconosciuto alla sperimentazione clinica, dal quale deriva su tutti gli attori in essa coinvolti l’onere supplementare di provare di «avere adottato tutte le misure idonee ad evitare il danno».

L’art.2236 in combinato disposto con l’art. 2050, che stabilisce un’inversione dell’onere della prova in merito all’avvenuta adozione di tutte le misure idonee ad evitare il danno quando questo si sia determinato nell’esercizio di attività pericolosa,venendosi così ad includere necessariamente tra le cautele obbligatorie da parte del medico un livello di diligenza elevato e commisurato alla pericolosità del servizio in questione.

Il raccordo sistematico con l’art. 2050 conduce quindi ad un’interpretazione dell’art. 2236 che, nella fattispecie concreta,lungi dal ridimensionare la responsabilità del medico, contribuisce a collocarla su un piano che presuppone il diritto del paziente a ricevere consapevolmente prestazioni di alto contenuto professionale, individuate dal sanitario dopo che siano state responsabilmente escluse le alternative tradizionali, e da questo attuate sulla base di una diligenza coerente con la criticità ad esse connaturata.

L’esistenza di una disposizione di legge come l’art. 3,comma 2, della legge 94/1998 agevola sicuramente il lavoro dell’interprete, perché la violazione delle condizioni ivi elencate può determinare, già di per sé,una fattispecie di colpa «per inosservanza di leggi, regolamenti, ordini o discipline» (art. 43 C.P.), che – in linea di massima – si concretizza quale negligenza, imprudenza o imperizia professionale,qualora l’inosservanza dei precetti di legge si rifletta su scelte cliniche rivelatesi di fatto inadeguate, determinando una gradazione della colpa correlata anche alla gravità della infrazione normativa.

L’unica ipotesi di violazione dell’art. 3, comma4, che dà luogo a colpa ed a responsabilità contrattuale del medico indipendentemente da una deficienza di ordine clinico riguarda la problematica del consenso informato, la cui assenza «costituisce autonoma fonte di responsabilità qualora dall’intervento scaturiscano effetti lesivi, o addirittura mortali per il paziente, per cui nessun rilievo può avere il fatto che l’intervento sia stato eseguito in modo corretto» (Cass., sez.III, 24 settembre 1997, n. 9374): in questo contesto saranno quindi applicabili gli artt. 1427 e ss. del codice civile, mentre un’informazione carente del paziente, cui abbia fatto seguito l’adesione al trattamento anomalo proposto dal medico, potrebbe comportare un rinvio alla disciplina in materia di vizi della volontà. Ovviamente, quanto maggiore dovesse rivelarsi lo iato tra la migliore pratica clinica quand’anche comprensiva di trattamenti farmacologici off-label che, comunque, potrebbero concorrere a definire il cosiddetto «gold standard» della cura -, e la terapia adottata dal medico nel caso specifico, tanto più grave dovrebbe considerarsi la colpa in presenza di un evento lesivo del paziente.

Ai sensi dell’Allegato 1 del D.Lgs.n. 95 dell’8 aprile 2003, per «reazione avversa» si intende la «risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi, la terapia o per ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche», mentre la reazione avversa deve considerarsi grave quando «provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l’ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita».

La responsabilità contrattuale è potenzialmente ravvisabile non soltanto in caso di violazione del principio dell’alterum non laedere, cioè quando il paziente destinatario della cura si trovi successivamente in una condizione deteriore rispetto a quella precedente l’avvio della terapia, ma anche quando non venga soddisfatta l’aspettativa di un miglioramento della propria situazione soggettiva.
In questo contesto, allora, è ipotizzabile che possa costituire un evento lesivo rilevante non solo una cura che abbia arrecato un danno addizionale al paziente, ma anche una terapia farmacologica che,in costanza di stato patologico, non abbia determinato vantaggi realmente dimostrabili.
Il regime probatorio delineato dagli artt. 2050, 2236 e 2697 C.C., specificamente contestualizzato all’interno del quadro normativo previsto per la prescrizione dei medicinali fuori indicazione, impone al medico di dimostrare che il mancato conseguimento di un risultato curativo positivo non costituisce, di per sé, un evento lesivo della salute del paziente, essendo inoltre a suo carico l’obbligo di dimostrare la correttezza della scelta farmacologica adottata e la presumibile inefficacia di una terapia tradizionale in relazione al caso concreto.
Sentenza emessa dal Tribunale di Pistoia, con sentenza n.44°dep. 20 gennaio 2006 (in Diritto e Giustizia on line del 24 febbraio 2006) con cui si è stabilito che risponde di lesioni dolose – nel caso di dolo eventuale – il medico che, in assenza di indicazioni fornite dalla comunità scientifica, prescriva per curare l’obesità un farmaco che, secondo la scheda di iscrizione, risulta prodotto per la cura di altre malattie (nella specie: l’epilessia) al fine di sfruttare alcuni effetti collaterali (nella specie: il dimagrimento) e dall’assunzione di questo farmaco derivi una malattia per il paziente.

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Corte Cost., 19 giugno 2002, mn. 282 «non possa essere, di norma, il legislatore a stabilire direttamente o specificatamente quali siano le pratiche terapeutiche ammesse,i limiti e le condizioni, poiché la regola di fondo in questa materia è costituita dall’autonomia e dalla responsabilità del medico».
Anche la Cassazione ha rilevato come il medico, in forza del principio della libertà terapeutica «e mancando l’arte medica, per sua stessa natura, di protocolli scientifici a base matematica», possa anche utilizzare rimedi terapeutici che si discostino da quelli correnti e tradizionali, ma sempre ispirando la scelta a regole prudenziali di fondo.

Off-Label intravitreali in uso in Oculisitica:
-Antibiotici
-Steroidi
-Farmaci anti VEGF:
- Bevacizumab
-Pegaptanib sodic
-Ranibizum

Lucentis = Ranibizumab
Il Lucentis è nato esplicitamente ed esclusivamente per uso oculistico e per combattere la degenerazione maculare senile.

L’Avastin = Bevacizumab
è nato come farmaco antitumorale per combattere il tumore del colon-retto, poi, con dosi ovviamente diverse e modalità di somministrazione opportuna, ha trovato un impiego in oftalmologia.

Lucentis e Macugen (pegaptanib) sono registrati per il solo uso oftalmico.

Macugen e Lucentis sono stati studiati specificatamente per uso oculare dopo un rigoroso e lungo processo di sperimentazione, hanno ricevuto l’approvazione FDA negli Stati Uniti e EMEA nell’Unione EUROPEA

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale che, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali.
Bevacizumab non ha indicazioni oftalmiche (uso off-label) ma il suo impiego è supportato da una ricca letteratura, che ne documenta efficacia e tollerabilità, e da un parere favorevole dell’AIFA che ne supporta l’uso nel trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare, come espressamente riportato in questo aggiornamento pubblicato dalla Società Oftalmologica Italiana.
Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli mediante tecnologia da DNA ricombinante diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un’elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2).

Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato che si lega con elevata specificità ed affinità al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF165) inibendone l’attività. Il VEGF165 è la isoforma preferibilmente coinvolta nella neovascolarizazione oculare patologica. L’inibizione selettiva negli animali trattati con pegaptanib ha dimostrato la stessa efficacia dei pan-VEGF nel sopprimere la neovascolarizzazione patologica, mentre contrariamente ai pan-VEGF, non ha indotto evidenti effetti sulla vascolarizzazione normale. Per questo, il profilo di tollerabilità sistemica del pegaptanib appare migliore rispetto a quello degli altri pan-VEGF. Occorre osservare, tuttavia, che sulla base di quanto mostrato dai principali studi clinici, Pegaptanib sembrerebbe essere leggermente meno efficace di Ranibizumab.

Efficacia di Pegaptanib (Macugen) e Ranibizumab (Lucentis) a confronto
Inoltre, nella scelta, è necessario considerare anche il costo individuale della terapia. Esistono infatti enormi differenze, come riportato nella figura seguente (fonte BIF, 2007):

EFFETTI INDESIDERATI
Nei tre studi di fase III sono stati arruolati un totale di 1.323 pazienti. Un totale di 859 pazienti sono stati esposti per almeno 12 mesi e 452 per 24 mesi a Lucentis. Durante il primo anno di trattamento sono state somministrate 9.200 iniezioni di Lucentis e piu’ di 13.000 iniezioni quando e’ stato incluso il secondo anno dello studio FVF2598g (MARINA).

Gli eventi avversi gravi correlati alla procedura d’iniezione e verificatisi in <0,1% delle iniezioni intravitreali comprendevano endoftalmiti, distacco retinico regmatogeno, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena. Altri eventi oculari gravi osservati tra i pazienti trattati con Lucentis e verificatisi in <1% dei pazienti comprendevano infiammazione intraoculare e aumento della pressione intraoculare. Gli eventi avversi sotto riportati si sono verificati a percentuali superiori (almeno 3 punti percentuali) in pazienti che ricevevano il trattamento con Lucentis 0,5 mg rispetto a quelli che ricevevano il trattamento di controllo (sham o PDT con verteporfina) nei tre studi. Queste pertanto sono state considerate come potenziali reazioni avverseal farmaco (ADR). I dati di sicurezza sotto descritti comprendono anche tutti gli eventi avversi sospettati di essere almeno potenzialmente correlati alla procedura di iniezione o al medicinale nei 440 pazienti totali dei gruppi di trattamento con 0,5 mg. Gli eventi avversi sono elencati secondo classificazione sistemica organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>=1/100,<1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Patologie cardiache: Non comune: Fibrillazione atriale. Patologie del sistema nervoso: Molto comune: Mal di testa. Patologie oculari. Molto comune: Emorragia congiuntivale, dolore oculare, corpi mobili vitreali, emorragia retinica, aumento della pressione intraoculare, distacco del vitreo, infiammazione intraoculare, irritazione dell'occhio, cataratta, sensazione di corpo estraneo negli occhi, disturbi visivi, blefarite, fibrosi sottoretinica, iperemia oculare, offuscamento o calo dell'acuita' visiva, secchezza oculare, vitreite. Comune: Discomfort oculare, iperemia congiuntivale, opacizzazione della capsula posteriore, essudati retinici, reazioni nella sede di iniezione, aumento della lacrimazione, prurito all'occhio, congiuntivite, maculopatia, distacco dell'epitelio pigmentato retinico. Non comune: Degenerazione retinica, irite, iridociclite, cheratite puntata, cheratopatia, dellen, strie corneali, disturbi retinici, disturbi del vitreo, fotofobia, cataratta nucleare, reazione nella camera anteriore, abrasione corneale, glaucoma ad angolo chiuso, emorragia del vitreo, uveite, endoftalmite, distacco retinico, lacerazione retinica, emorragia oculare, edema palpebrale, irritazione palpebrale, cecita', edema corneale, hypopyon.

Patologie respiratorie, toraciche, e mediastiniche. Non comune: Tosse, dispnea, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori.
Patologie gastrointestinali: Comune: Nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: Cheratosi lichenoide. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: Artralgia, dolore alla schiena. Infezioni ed infestazioni: Comune: Bronchite,anemia. Patologie vascolari: Molto comune: Ipertensione/pressione arteriosa elevata. Eventi tromboembolici arteriosi, come definiti dall'Antiplatelet Trialists' Collaboration, incluse le morti per cause vascolari, infarti miocardici non fatali, attacchi ischemici non fatali e attacchi emorragici non fatali sono stati collegati alla disponibilita' sistemica degli inibitori VEGF (vascular endotelial growth factor) molto potenti. Nei dati combinati del primo anno dei tre studi di fase III(MARINA, ANCHOR e PIER), l'incidenza globale degli eventi tromboembolici arteriosi era superiore per i pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,5%) rispetto al braccio di controllo (1,1%). Tuttavia, nel secondo anno dello studio MARINA, la frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi era simile nei pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,6%) r ispetto ai pazienti del braccio di controllo (3,2%).

AVASTIN è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare denominato VEGF (vascular endothelial growth factor).
Alla data del 26 novembre 2008, Roche ha ricevuto dal Canada 2 gruppi di segnalazioni per un totale di 25 casi di eventi avversi riportati spontaneamente in pazienti a seguito della somministrazione off-label intravitreale di aliquote del Lotto B3002B028 di AVASTIN. I sintomi riportati sono stati irritazione oculare, fotofobia, visione offuscata e flocculazioni del vitreo (miodesopsia) associate a uveite di grado medio/moderato sia anteriore che posteriore associate occasionalmente a depositi di fibrina nella camera anteriore.

L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego.
Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.
Esiste OBBLIGO di comunicazione!
In caso di ricorso improprio, si applicano le disposizioni di cui all’art. 3, commi 4 e 5, della legge 8 aprile 1998 n. 94 (procedimento disciplinare verso il medico).

QUANTO SOPRA DESCRITTO CI FA STIGMATIZZARE CHE IL PARERE DELL’OFTALMOLOGO LEGALE NON PUO’ CHE ESSERE QUELLO DI CONSIGLIARE ESTREMA PRUDENZA APPLICATIVA DELLE INTRAVITREALI PERCHE’ NON ESISTE ANCORA TUTELA GIURIDICA E LA COLPA PUO’ ESSERE SEMPRE RAVVISABILE!!

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
• AAVV. Manuale pratico di sperimentazione clinica, Fi- tazione dell’intento negoziale, Milano, 1958.
denza, 2002. •CARBONE. Il nuovo assetto giurisprudenziale della re-
• ASTOLFI-SCALIA. Le sperimentazioni cliniche e il sponsabilità del medico, atti del convegno ITA su La re
ruolo delle strutture sanitarie private, in Rass. dir. farm., sponsabilità delle strutture e degli operatori medico-san-2002, 1, • BARNI. La prescrizione dei farmaci: libertà itari, Roma, 13-14 febbraio 2003..
terapeutica e responsabilità del medico, inRiv.it.med.leg., • CARBONE. La responsabilità del medico ospedaliero
1994, 557. come responsabilità da contatto, nota a Cass., sez. III, 22
• BETTI. Teoria generale delle obbligazioni, vol. III, gennaio 1999, n. 589, in Guida al dir., 1999, 294.
Milano, 1954. • CARBONI. nota a Cass., sez. III, 15 gennaio 1997, n.
•BIANCA. Diritto Civile, 3, Il contratto, Milano, 1984. 364, in Danno e Resp., 1997, 180.
•BIGOTTI. I contratti di fatto, in Alpa e Bessone, I con- • CARUSI. nota a Cass., sez. III, 26 marzo 1990, n. tratti in generale, inGiur. sist. dir. civ. comm., fondata da 2428, in Giur. it., 1991, I, 1, 600.
Bigiavi, Torino, 1991, vol. I. • CILIONE. Diritto sanitario, Bologna, 2003.
•CAMPAGNA. I negozi di attuazione e la manifes- •CLARICH. La responsabilità del medico nelle strutture
QUADERNI DI OFTALMOLOGIA
Le terapie intravitreali sanitarie pubbliche, in Aa.Vv., La responsabilità medica, Roma, 1982.
• COMANDE’. Nota a Cass., sez. III, 19 maggio 1999, n. 4852, in Danno e Resp., 1999, 1104.
• COPPARI. Riflessioni in tema di responsabilità dell’ente per fatto dannoso del dipendente, in Foro it., 1993,
I, 264, nota a Trib. Lucca 18 gennaio 1992.
• DALFINO - PALMIERI. Nota a Cass., sez. III, 1 dicembre 1998, n. 12195, in Foro it., 1999, I, 77.
• DE MATTEIS. Nota a Cass., sez. III, 2 dicembre 1998, n. 12233, in Danno e Resp., 1999, 777.
• DE MATTEIS. Nota a Cass., sez. III, 8 gennaio 1999, n. 103, in Danno e Resp., 1999, 779.
• DI CIOMMO. Note critiche sui recenti orientamenti giurisprudenziali in tema di responsabilità del medico ospedaliero, nota a Cass., sez. III, 22 gennaio 1999, n. 589, in Foro it., 1999, I, 3332.
• DI MAJO. L’obbligazione senza prestazione approda in Cassazione, nota a Cass., sez. III, 22 gennaio 1999, n. 589, in Corr. giur, 1991, 441.
• D’ORAZIO. Brevi considerazioni sul contratto atipico di spedalità, in Arch. civ., 1997, 7.
• FERRANDO. Chirurgia estetica, consenso informato e responsabilità del medico, in Nuova giur. civ,1995, I, 937.
• FILIGRANA. Nota a Cass., sez. III, 19 maggio 1999, n. 4852, in Foro it., 1999, I, 2874.
• FIORE. Nota a Trib. Orvieto 15 maggio 1997, in Rass. giur. Umbra, 1997, 732.
• FORZIATI. La responsabilità contrattuale del medico dipendente: il contatto sociale conquista la Cassazione,
nota a Cass., sez. III, 22 gennaio 1999, n. 589, in Resp. civ, 1999, 661.
• FRANCESCHELLI. I rapporti di fatto, Milano, 1984.
• FRANCHINI. Medicina legale in materia penale, Padova, 1977.
• FUNAIOLI. I rapporti di fatto in materia contrattuale, in Annali Ferrara, vol. X, 1950-1952.
• GIACOBBE. Professioni intellettuali, in Enc. dir.
• GORGONI. L’incidenza delle disfunzioni della struttura ospedaliera sulla responsabilità sanitaria, nota a Cass.,
sez. III, 16 maggio 2000, n. 6318, in Resp. civ. prev, 2000, 940.
• IADECOLA. Nota a Trib. Pistoia, Sez.pen., 20 gennaio 2006, in Diritto penale e processo, 2006, p.1125.
• IADECOLA. Il medico e la legge penale, Padova, 1993.
• INTRONA. Tutela della salute: medicina alternativa, esercizio abusivo della professione sanitaria, in Rivit.med.leg, 1984, 583.
• LANOTTE. Nota a Cass., sez. lav, 14 febbraio 2000, n. 1665, in Foro it., 2000, I, 1137.
• LANOTTE. Nota a Cass., sez. lav., 23 febbraio 2000, n. 2034, in Foro it., 2000, I, 1515.
• LANOTTE. L’obbligazione del medico dipendente è un’obbligazione senza prestazione o una prestazione
senza obbligazione, nota a Cass., sez. III, 22 gennaio 1999, n. 589, in Foro it., 1999, I, 3332.
• LEPRE. La responsabilità civile del primario e del medico di fiducia dipendente della struttura ove si è verificato il danno, nota a Cass., sez. III, 16 maggio 2000, n. 6318, in Nuova giur. civ. comm., 2002, I, 193.
• LUCIONI-MINGHETTI (a cura di). Economia e normativa del farmaco, Torino, 1998, 189.
• MARTORANA. Considerazioni su informazione del paziente e responsabilità medica, in Resp. civ. prev., 1997, 383.
• MASSIMINO. I contratti di sperimentazione clinica, in Contratti, 2000, 183.
• MASSIMINO. La responsabilità nelle sperimentazioni cliniche, Danno e Resp., 2000, 953.
• MASSIMINO. La regolamentazione dei prezzi, la rimborsabilità e gli sconti delle specialità medicinali, in
Sanità pubblica, 2002, 6, 751.
• PARDOLESI. Nota a Cass., sez. III, 23 maggio 2001, n. 7027, in Foro it., 2001, I, 2504.
• PIRIA. Questioni vecchie e nuove in materia di prezzi dei medicinali, in Responsabilità, comunicazione, impresa, Milano, 2001, 4, 509.
• RICCA. Sui cosiddetti rapporti contrattuali di fatto, Milano, 1965.
• SACCO. Il contratto di fatto, in Tratt. Di diritto privato, diretto da P Rescigno, vol. X, II ed., Torino, 1995.
• SANTILLI. La responsabilità dell’ente ospedaliero pubblico, in Aa.Vv., La responsabilità medica, 1982, 181.
• SANTOSUOSSO. Libertà di cura e libertà di terapia, Milano, 1998.
• SANTOSUOSSO (a cura di). Il consenso informato, Milano, 1996.
• SCODITTI. Chirurgia estetica e responsabilità contrattuale, nota a Cass., sez. III, 25 novembre 1994, n.
10014, in Foro it., 1995, I, 2913.
• SICA. La disciplina del consenso informato, atti del Convegno ITA su La responsabilità delle strutture e
degli operatori medico-sanitari, Roma, 13-14 febbraio 2003.
• VACCA’. La formazione del consenso al trattamento medico, in Contratti, 1997, 339.
• ZANA. Responsabilità del professionista, in Enc. giur. Treccani, Roma.
QUADERNI DI OFTALMOLOGIA

a cura del Prof. Duilio Siravo
Specialista in Oculistica e Oftalmologia Legale

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